Anàlisi exhaustiva del gen ABCA4: caracterització de noves variants patogèniques

Anàlisi exhaustiva del gen ABCA4

Un gran nombre de pacients amb distròfies de retina d’afectació macular, com la malaltia de Stargardt, presenten mutacions en el gen ABCA4, un gen de gran longitud i complexitat. L'objectiu d'aquesta recerca és estudiar aquest gen per a millorar el diagnòstic i tractament d'aquestes patologies.

Equip investigador

Principal: Dra. Esther Pomares

Co-investigadors: Dr. Arnau Navinés (Departament de Genètica), i Dra. Anniken Burés, Dr. Borja Corcóstegui i Dr. Rafael Navarro (Departament de Retina i Vitri)

Finançament

Donacions de particulars a través del crowdfunding Explorant Un Gen (www.explorandoungen.org

ONCE

Fons propis de Fundació IMO

Duració

Novembre de 2016 – actualitat

Descripció del projecte

La gran majoria de pacients amb malaltia de Stargardt, així com la meitat dels casos recessius de distròfia de cons i bastons, presenten mutacions en el gen ABCA4. A més, aquest gen també s'associa a un nombre considerable de casos de maculopatía en ull de bou i a un petit conjunt de famílies amb Retinosi Pigmentària. Tot això situa a ABCA4 com un gen amb destacada casuística en el conjunt de les Distròfies de Retina (DR), i és per aquest motiu que s'està treballant en el disseny de teràpies efectives sobre ell.

La majoria d'aquests tractaments depenen del tipus de mutació i de l'efecte que produeix, per la qual cosa l'estudi i coneixement previ de les variants associades a aquestes DR és un requisit indispensable a l'hora de desenvolupar les teràpies més adequades en cada cas.

La recerca i identificació de variants en el gen ABCA4 és particularment complexa, a causa de la seva grandària (50 exons o regions codificants de l'ADN) i la seva elevada heterogeneïtat al·lèlica (més de 1200 mutacions descrites avui dia).  A més, pot presentar variants patogèniques en regions intròniques o reguladores, és a dir, no codificants. De fet, s'estima que entre el 15-20% dels pacients són portadors de, almenys, una mutació en aquestes regions, que no es poden analitzar en els estudis genètics convencionals per la seva elevada complexitat.

En una primera fase d'aquest projecte, el grup investigador del laboratori de biologia molecular de Fundació IMO va dur a terme un estudi basat en l'anàlisi completa dels 50 exons del gen ABCA4 en 65 pacients. En el 23% dels casos només es va poder identificar un al·lel patogènic, resultats ja esperats tenint en compte que la segona variant podria localitzar-se a les regions intròniques i reguladores d'aquest mateix gen.

Per aquest motiu, en una segona fase del projecte es va plantejar l'estudi d'aquestes regions no codificants, amb l'objectiu d'identificar noves variants i completar el diagnòstic genètic d'aquells pacients amb una sola mutació en ABCA4. Per a això, es va dissenyar una estratègia d'anàlisi del locus complet del gen, la qual ha permès identificar noves variants en regions intròniques profundes, en alguns dels casos.

Estat actual del projecte

Gener de 2021

Actualment, s'està treballant en una cohort de més de 90 famílies amb causa genètica coneguda en el gen ABCA4, a partir de les quals s'estan caracteritzant noves correlacions de tipus genotipo-fenotip per a aquest gen.

Paral·lelament, juntament amb un altre projecte de Fundació IMO, s'han generat dos models cel·lulars obtinguts a partir de biòpsies de pell de dos pacients afectes de malaltia de Stargardt portadors de mutacions en el gen ABCA4. Aquests models de cèl·lules pluripotents induïdes generats a partir d'aquests dos pacients, han estat diferenciats posteriorment als dos principals tipus cel·lulars de la retina, els fotoreceptors i les cèl·lules de l'epiteli pigmentari de la retina (EPR). L'estudi d'aquests dos models de cèl·lules de retina obtinguts en el laboratori, ens permetrà determinar i caracteritzar amb profunditat les causes cel·lulars i moleculars de les distròfies de retina associades a mutacions en el gen ABCA4.

Publicacions