Anàlisi exhaustiva del gen ABCA4: caracterització de noves variants patogèniques

Anàlisi exhaustiva del gen ABCA4

Un gran nombre de pacients amb distròfies de retina d’afectació macular, com la malaltia de Stargardt, presenten mutacions en el gen ABCA4, un gen de gran longitud i complexitat. L'objectiu d'aquesta recerca és estudiar aquest gen per a millorar el diagnòstic i tractament d'aquestes patologies.

Equip investigador

Principal: Dra. Esther Pomares

Co-investigadors: Dr. Arnau Navinés (Departament de Genètica), i Dra. Anniken Burés, Dr. Borja Corcóstegui i Dr. Rafael Navarro (Departament de Retina i Vitri)

Finançament

Donacions de particulars a través del crowdfunding Explorant Un Gen (www.explorandoungen.org

ONCE

Fons propis de Fundació IMO

Durada

Novembre de 2016 – actualitat

Descripció del projecte 

La gran majoria de pacients amb malaltia de Stargardt, així com la meitat dels casos recessius de distròfia de cons i bastons, presenten mutacions en el gen ABCA4. A més, aquest gen també s'associa a un nombre considerable de casos de maculopatía en ull de bou i a un petit conjunt de famílies amb Retinosi Pigmentària. Tot això situa a ABCA4 com un gen amb destacada casuística en el conjunt de les Distròfies de Retina (DR), i és per aquest motiu que s'està treballant en el disseny de teràpies efectives sobre ell.

La majoria d'aquests tractaments depenen del tipus de mutació i de l'efecte que produeix, per la qual cosa l'estudi i coneixement previ de les variants associades a aquestes DR és un requisit indispensable a l'hora de desenvolupar les teràpies més adequades en cada cas.

La recerca i identificació de variants en el gen ABCA4 és particularment complexa, a causa de la seva grandària (50 exons o regions codificants de l'ADN) i la seva elevada heterogeneïtat al·lèlica (més de 1200 mutacions descrites avui dia).  A més, pot presentar variants patogèniques en regions intròniques o reguladores, és a dir, no codificants. De fet, s'estima que entre el 5-10% dels pacients són portadors de, almenys, una mutació en aquestes regions, que no es poden analitzar en els estudis genètics convencionals per la seva elevada complexitat.

En una primera fase d'aquest projecte, el grup investigador del laboratori de biologia molecular de Fundació IMO va dur a terme un estudi basat en l'anàlisi completa dels 50 exons del gen ABCA4 en 65 pacients. En el 23% dels casos només es va poder identificar un al·lel patogènic, i per aquest motiu, en una segona fase del projecte es va plantejar lestudi daquestes regions no codificants, amb lobjectiu d'identificar noves variants i completar el diagnòstic genètic daquells pacients amb una sola mutació a ABCA4. Per això, es va dissenyar una estratègia d'anàlisi del gen complet, la qual ha permès identificar noves variants en regions intróniques profundes, en alguns casos. 

Paral·lelament, juntament amb un altre projecte de Fundació IMO, s'ha continuat treballant amb els dos models cel·lulars obtinguts a partir de biòpsies de pell de dos pacients afectes de malaltia de Stargardt i portadors de mutacions al gen ABCA4. Aquests models han estat diferenciats als dos principals tipus cel·lulars de la retina, els fotoreceptors i les cèl·lules de l'epiteli pigmentari de la retina.

 

Estat actual del projecte

Junio de 2022

El Departament de Genètica ha aconseguit una gran taxa d'èxit en haver trobat les variants patogèniques al gen ABCA4 de més de 100 famílies amb manifestacions clíniques associades a les distròfies maculars de retina. Aquestes famílies estan classificades en diferents patologies que afecten les cèl·lules majoritàries de la màcula, al centre de la retina: els cons. Així, a la nostra cohort, tenim famílies que presenten Malaltia de Stargardt (STGD), Distròfia de Cons i Bastons (CRD) o FundusFlavimaculatus (FF), entre d'altres. En total, s'han identificat 163 variants patogèniques, de les quals, 17 no han estat anteriorment descrites en altres famílies afectes de Distròfies de Retina.

A diverses d'aquestes famílies, a les quals anteriorment no s'havia trobat una causa genètica per a la malaltia, s'han trobat noves variants patogèniques en regions intróniques profundes que podrien ser les responsables de la distròfia retinal. 

D'altra banda, hem continuat estudiant els models de fotoreceptors (cons i bastons) i cèl·lules de l'epiteli pigmentari obtingudes de cèl·lules mare (cèl·lules iPS) de dos pacients amb la malaltia de Stargardt. A més, també a partir d'aquestes cèl·lules mare hem començat a generar models 3D d'aquesta patologia, els organoides de retina, que permeten un estudi més fi i precís dels processos cel·lulars que es troben afectats en aquests pacients.

L'anàlisi d'aquests models in vitro obtinguts al laboratori, ens permetrà determinar i caracteritzar amb profunditat les causes cel·lulars i moleculars de les distròfies de retina associades a mutacions al gen ABCA4.


Publicacions

Potser t'interessa