Identificació de nous gens de distròfies de retina i caracterització de les correlacions genotip-fenotip

Identificació de nous gens de distròfies de retina

L'objectiu d'aquesta recerca és trobar nous gens les mutacions dels quals són causants de distròfies de retina, per a contribuir al coneixement i diagnòstic d'aquestes malalties.

Equip investigador

Principal: Dra. Esther Pomares

Co-investigadors: La Dra. Paula Godó, el Dr. Arnau Navinés i la Dra. Laura Siles (Departament de genètica)  i la Dra. Anniken Burés, el Dr. Borja Corcóstegui i el Dr. Rafael Navarro (Departament de Retina i Vitri)

Finançament

Donacions de particulars 

Durada

Setembre de 2014 – actualitat

Descripció del projecte

Les distròfies de retina (DR) són un grup heterogeni de patologies hereditàries que es caracteritzen per la degeneració dels fotoreceptors i les cèl·lules de l'epiteli pigmentari de la retina. Són una de les principals causes de ceguesa en l'adult i afecten aproximadament 1 de cada 3.000 persones. Aquestes malalties presenten un elevat grau de solapament clínic, amb diferències molt subtils entre algunes patologies; una alta heterogeneïtat genètica, amb més de 300 gens causals; i una gran heterogeneïtat fenotípica, ja que molts d'aquests gens estan associats a més d'una distròfia de retina.

Malgrat l'elevat nombre de gens que poden causar DR, aquests no expliquen tots els casos i, de fet, s'estima que el 20% de les famílies són portadores de mutacions en gens encara no identificats. Aquesta gran heterogeneïtat complica extremadament l'anàlisi genètica de les DR, ja que impossibilita abordar-ho mitjançant les estratègies metodològiques convencionals. Per totes aquestes raons, l'objectiu principal d'aquest projecte és la identificació de nous gens i noves mutacions causals dels diferents tipus de distròfies de retina, mitjançant l'ús de les recents tecnologies de seqüenciació massiva, amb la finalitat d'establir noves correlacions genotip-fenotip i contribuir en el coneixement i diagnòstic d'aquestes malalties.

Estat actual del projecte

Juny de 2022

En una primera fase del projecte es va dissenyar i desenvolupar una eina d'anàlisi genètica amb una elevada eficiència d'identificació de les causes moleculars en diferents casos de famílies afectes de distròfies de retina. Aquesta nova metodologia diagnòstica, així com els resultats obtinguts, van ser publicats a una revista científica internacional d'alt impacte. Així mateix, en etapes posteriors, es van establir noves correlacions genotip-fenotip per a dos gens responsables de distròfies de retina: RP1 i DRAM2. En tots dos casos, es van realitzar estudis funcionals i d'expressió per tal de caracteritzar les variants patogèniques identificades, els quals també van ser publicats a revistes científiques internacionals d'alt impacte al camp de l'oftalmologia.

En una segona fase del projecte, es va identificar una nova mutació al gen ARSG, el qual el 2018 es va relacionar per primera vegada amb la Síndrome d'Usher, una distròfia de retina que causa pèrdua visual i auditiva. Aquestes troballes van permetre confirmar l'existència d'un 4t tipus de la malaltia, i van ser publicades a la prestigiosa revista científica American Journal of Ophthalmology Case Reports.

Més recentment, el nostre equip de recerca bàsica va descriure la tercera família afectada de la Síndrome de SHILCA, a nivell mundial. Aquesta síndrome, que cursa amb amaurosi congènita de Leber (un tipus de distròfia de la retina que, malgrat ser una malaltia minoritària, causa el 20% de les cegueses en edat escolar) també es relaciona amb anomalies esquelètiques, cerebrals i implicacions en el desenvolupament. Els nostres genetistes van descriure, a més, que aquesta síndrome no sempre està causada per una mateixa alteració genètica, o mutació, sinó que altres variants al gen NMNAT1 també estan relacionades amb aquesta malaltia. Totes aquestes dades es van recollir en un nou article científic publicat a la revista International Journal of Molecular Sciences.

Actualment, se segueix treballant en la cerca de nous gens i noves variants patogèniques responsables de les distròfies de retina i, a més, s'està estudiant i caracteritzant l'efecte que causa cadascuna d'aquestes variants. Per això, s'estan analitzant diferents cohorts de pacients amb mutacions en un mateix gen, i s'estan comparant les manifestacions clíniques de cada pacient, en relació amb les variants patogèniques que presenten. Aquest estudi permetrà establir de manera més precisa les correlacions genotip-fenotip de cada gen DR. En concret, algunes de les cohorts de pacients que s'estan estudiant actualment presenten mutacions als gens: ABCA4, BEST1, CRB1 o USH2A, entre d'altres.

Publicacions