Análisis exhaustivo del gen ABCA4: caracterización de nuevas variantes patogénicas

Análisis exhaustivo del gen ABCA4

Un gran número de pacientes con distrofias de retina de afectación macular, como la enfermedad de Stargardt, presentan mutaciones en el gen ABCA4, un gen de gran tamaño y complejidad. El objetivo de esta investigación es estudiar el este gen para mejorar el diagnóstico y tratamiento de estas patologías. 

Equipo investigador

Principal: Dra. Esther Pomares

Co-investigadores: Dr. Víctor Abad y Dr. Arnau Navinés (Departamento de Genética) y Dra. Anniken Burés, Dr. Borja Corcóstegui y Dr. Rafael Navarro (Departamento de Retina y Vítreo)

Financiación

Donaciones de particulares a través del crowdfunding Explorando Un Gen (www.explorandoungen.org

ONCE

Fondos propios de Fundación IMO

Duración

Noviembre de 2016 – actualidad

Descripción del proyecto

La gran mayoría de pacientes con enfermedad de Stargardt, así como la mitad de los casos recesivos de distrofia de conos y bastones, presentan mutaciones en el gen ABCA4. Además, este gen también se asocia a un número considerable de casos de maculopatía en ojo de buey y a un pequeño conjunto de familias con Retinosis Pigmentaria. Todo esto sitúa a ABCA4 como un gen con destacada casuística en el conjunto de las Distrofias de Retina (DR), y es por este motivo que se está trabajando en el diseño de terapias efectivas sobre él.

La mayoría de estos tratamientos dependen del tipo de mutación y del efecto que produce, por lo que el estudio y conocimiento previo de las variantes asociadas a estas DR es un requisito indispensable a la hora de desarrollar las terapias más adecuadas en cada caso.

La búsqueda e identificación de variantes en el gen ABCA4 es particularmente compleja, debido a su gran tamaño (50 exones o regiones codificantes del ADN) y su elevada heterogeneidad alélica (más de 1200 mutaciones descritas a día de hoy).  Además, puede presentar variantes patogénicas en regiones intrónicas o reguladoras, es decir, no codificantes. De hecho, se estima que entre el 15-20% de los pacientes son portadores de, al menos, una mutación en estas regiones, que no se pueden analizar en los estudios genéticos convencionales por su elevada complejidad.

En una primera fase de este proyecto, el grupo investigador del laboratorio de biología molecular de Fundación IMO llevó a cabo un estudio basado en el análisis completo de los 50 exones del gen ABCA4 en 65 pacientes. En el 23% de los casos sólo se pudo identificar un alelo patogénico, resultados ya esperados teniendo en cuenta que la segunda variante podría localizarse en las regiones intrónicas y reguladoras de este mismo gen.

Por este motivo, en una segunda fase del proyecto se planteó el estudio de estas regiones no codificantes, con el objetivo de identificar nuevas variantes y completar el diagnóstico genético de aquellos pacientes con una sola mutación en ABCA4. Para ello, se diseñó una estrategia de análisis del locus completo del gen, la cual ha permitido identificar nuevas variantes en regiones intrónicas profundas, en algunos de los casos.

Estado actual del proyecto

Enero de 2020

Actualmente, se está trabajando en una cohorte de más de 80 familias con causa genética conocida en el gen ABCA4, a partir de las cuales se están caracterizando nuevas correlaciones de tipo genotipo-fenotipo para este gen. 

Paralelamente, junto con otro proyecto de Fundación IMO, se está trabajando en la generación de distintos modelos celulares obtenidos a partir de biopsias de piel de dos pacientes afectos  de enfermedad de Stargardt con mutaciones en el gen ABCA4.

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