El objetivo de esta investigación es encontrar nuevos genes cuyas mutaciones son causantes de distrofias de retina, para contribuir al conocimiento y diagnóstico de estas enfermedades.
Equipo investigador
Principal: Dra. Esther Pomares
Co-investigadores: Dra. Paula Gaudó, Dr. Arnau Navinés y Dra. Laura Siles (Departamento genética), Dra. Anniken Burés, Dr. Borja Corcóstegui y Dr. Rafael Navarro (Departamento de Retina y Vítreo)
Financiación
Donaciones de particulares
Duración
Septiembre de 2014 – actualidad
Descripción del proyecto
Las distrofias de retina (DR) son un grupo heterogéneo de patologías hereditarias que se caracterizan por la degeneración de los fotorreceptores y las células del epitelio pigmentario de la retina. Son una de las principales causas de ceguera en el adulto y afectan aproximadamente a 1 de cada 3.000 personas. Estas enfermedades presentan un elevado grado de solapamiento clínico, con diferencias muy sutiles entre algunas patologías; una alta heterogeneidad genética, con más de 300 genes causales; y una gran heterogeneidad fenotípica, ya que muchos de estos genes están asociados a más de una distrofia de retina.
A pesar del elevado número de genes que pueden causar DR, estos no explican todos los casos y, de hecho, se estima que el 20% de las familias son portadoras de mutaciones en genes aún no identificados. Esta gran heterogeneidad complica extremadamente el análisis genético de las DR, ya que imposibilita abordarlo mediante las estrategias metodológicas convencionales. Por todas estas razones, el objetivo principal de este proyecto es la identificación de nuevos genes y nuevas mutaciones causales de los distintos tipos de distrofias de retina, mediante el uso de las recientes tecnologías de secuenciación masiva, con el fin de establecer nuevas correlaciones genotipo-fenotipo y contribuir en el conocimiento y diagnóstico de estas enfermedades.
Estado actual del proyecto
Junio de 2022
En una primera fase del proyecto se diseñó y desarrolló una herramienta de análisis genético con una elevada eficiencia de identificación de las causas moleculares en distintos casos de familias afectas de distrofias de retina. Esta nueva metodología diagnóstica, así como los resultados obtenidos, fueron publicados en una revista científica internacional de alto impacto. Asimismo, en etapas posteriores, se establecieron nuevas correlaciones genotipo-fenotipo para dos genes responsables de distrofias de retina: RP1 y DRAM2.
En ambos casos, se realizaron estudios funcionales y de expresión con el fin de caracterizar las variantes patogénicas identificadas, los cuales también fueron publicados en revistas científicas internacionales de alto impacto en el campo de la oftalmología.
En una segunda fase del proyecto, se identificó una nueva mutación en el gen ARSG, el cual en 2018 se relacionó por primera vez con el Síndrome de Usher, una distrofia de retina que causa pérdida visual y auditiva. Estos hallazgos permitieron confirmar la existencia de un 4º tipo de la enfermedad, y fueron publicados en la prestigiosa revista científica American Journal of Ophthalmology Case Reports.
Más recientemente, nuestro equipo de investigación básica describió la tercera familia afectada del Síndrome de SHILCA, a nivel mundial. Este síndrome, que cursa con amaurosis congénita de Leber (un tipo de distrofia de la retina que, a pesar de ser una enfermedad minoritaria, causa el 20% de las cegueras en edad escolar) también se relaciona con anomalías esqueléticas, cerebrales e implicaciones en el desarrollo. Nuestros genetistas describieron, además, que este síndrome no siempre está causado por una misma alteración genética, o mutación, sino que otras variantes en el gen NMNAT1 también están relacionadas con esta enfermedad. Todos estos datos se recogieron en un nuevo artículo científico publicado en la revista International Journal of Molecular Sciences.
Actualmente, se sigue trabajando en la búsqueda de nuevos genes y nuevas variantes patogénicas responsables de las distrofias de retina y, además, se está estudiando y caracterizando el efecto que causa cada una de estas variantes. Para ello, se están analizando distintas cohortes de pacientes con mutaciones en un mismo gen, y se están comparando las manifestaciones clínicas de cada paciente, en relación con las variantes patogénicas que presentan. Este estudio permitirá establecer de forma más precisa las correlaciones genotipo-fenotipo de cada gen DR. En concreto, algunas de las cohortes de pacientes que se están estudiando actualmente presentan mutaciones en los genes: ABCA4, BEST1, CRB1 o USH2A, entre otros.
